CRISPR maakt stamcellen onzichtbaar voor het immuunsysteem.

Wetenschappers van de Universiteit van Californië inSan Francisco gebruikte het CRISPR-Cas9-genbewerkingssysteem om de eerste pluripotente stamcellen te maken die functioneel "onzichtbaar" zijn voor het immuunsysteem. Zo'n gebeurtenis van biologische engineering in het laboratorium liet ons toe om de afstoting van stamceltransplantaties te voorkomen. Omdat deze "universele" stamcellen efficiënter kunnen worden gemaakt dan stamcellen, die speciaal voor elke patiënt zijn gemaakt - zoals ze vaak hebben gedaan - brengt een nieuwe ontdekking de regeneratieve geneeskunde een stap dichter bij de realiteit.

CRISPR en stamcellen

"Wetenschappers adverteren vaak therapeutischhet potentieel van pluripotente stamcellen die kunnen rijpen in volwassen menselijk weefsel, maar het immuunsysteem was een groot obstakel voor veilige en effectieve stamceltherapie, "zegt Tobias Deuz, MD en hoofdauteur van een studie gepubliceerd in Nature Medicine 18 februari.

Het immuunsysteem vergeeft niet. Het is geprogrammeerd om alles te vernietigen wat als buitenaards wordt ervaren en beschermt het lichaam dus tegen infectieuze agentia en andere indringers die schadelijk kunnen zijn als ze de vrijheid krijgen om te handelen. Het betekent ook dat getransplanteerde organen, weefsels of cellen worden beschouwd als potentieel gevaarlijke penetratie van buitenaf, wat onveranderlijk een sterke immuunrespons veroorzaakt, leidend tot transplantaatafstoting. Wanneer dit gebeurt, wordt van de donor en de ontvanger gezegd dat deze 'incompatibel zijn voor histocompatibiliteit'.

"We kunnen drugs injecteren die remmenimmuunactiviteit en verminderen de kans op afstoting. Helaas maken immunologische suppressors patiënten vatbaarder voor infecties en kanker ", legt chirurgieprofessor Sonia Schröpfer, de oudste auteur van het onderzoek, uit.

Op het gebied van stamceltransplantatie, wetenschappersnadat eenmaal besloten was dat het afstotingsprobleem opgelost kon worden met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPScs), die gemaakt zijn van volledig rijpe cellen, zoals huid- of vetcellen, opnieuw geprogrammeerd om zich te ontwikkelen tot een van de vele cellen waaruit de weefsels en organen bestaan lichaam. Als cellen afkomstig van iPSC's werden getransplanteerd naar dezelfde patiënt die de originele cellen had gedoneerd, dachten de wetenschappers, zou het lichaam de getransplanteerde cellen als "zichzelf" zien en ze niet aanvallen met behulp van het immuunsysteem.

In de praktijk echter is het klinisch gebruik van iPScbleek moeilijk te zijn. Om redenen die onbegrijpelijk zijn, waren de cellen van veel patiënten immuun voor herprogrammering. Bovendien was de productie van iPSC's duur en tijdrovend voor elke patiënt die werd behandeld met stamceltherapie.

"De ipcc-technologie heeft veel problemen, maargroot obstakel is kwaliteitscontrole en reproduceerbaarheid. We weten niet wat sommige cellen niet-herprogrammeerbaar maakt, maar de meeste wetenschappers zijn het erover eens dat het nog niet mogelijk is om erachter te komen, "zegt Deoes. "Vanwege dit, zijn de meeste benaderingen van geïndividualiseerde iPSS-therapie verlaten."

Deuze en Shrepfer vroegen zich af of het mogelijk was om zich te verplaatsendeze problemen creëren "universele" iPSC's die kunnen worden gebruikt door elke patiënt in nood. In hun nieuwe artikel beschrijven ze hoe iPSCs, na het veranderen van de activiteit van slechts drie genen, afstoting na transplantatie konden vermijden aan ontvangers met incompatibiliteit voor histocompatibiliteit, met een volledig functioneel immuunsysteem.

"Dit is de eerste keer dat iemand krijgtengineeringcellen die universeel getransplanteerd kunnen worden en die kunnen overleven in immunocompetente ontvangers zonder een immuunrespons op te wekken, "zegt DeWes.

Wetenschappers hebben CRISPR eerst gebruikt om te verwijderentwee genen die nodig zijn voor de goede werking van de familie van eiwitten, bekend als het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (GCGS) van klasse I en II. GCGS-eiwitten bevinden zich op het oppervlak van bijna alle cellen en geven moleculaire signalen weer die immuunsystemen helpen onderscheid te maken tussen vreemd en aangeboren. Cellen waarin er geen GCGS-genen zijn, geven dergelijke signalen niet uit, daarom zijn ze niet als buitenaards geregistreerd. Cellen zonder GCGS-eiwitten worden echter doelwitten van immuuncellen die bekend staan ​​als natuurlijke celmoordenaars (NK) -cellen.

Werken met professor Lewis Lanier, het teamSchrepfer ontdekte dat CD47, een celoppervlakte-eiwit dat een "do not eat me" -signaal afgeeft aan immuuncellen - macrofagen - ook een sterk remmend effect op NK-cellen heeft.

Ervan uitgaande dat de CD47 de sleutel volledig kan opslaanOm afstoting te stoppen, laadden de onderzoekers het CD47-gen in een virus dat extra kopieën van het gen afleverde voor muis- en menselijke stamcellen, waaruit MHC-eiwitten werden verwijderd.

CD47 bleek eigenlijk het ontbrekende deel te zijnpuzzel. Toen onderzoekers hun driecomponenten muizenstamcellen transplanteerden naar incompatibele muizen met een normaal immuunsysteem, zagen ze geen afwijzing. Vervolgens transplanteerden ze soortgelijk geconstrueerde menselijke stamcellen naar zogenaamde gehumaniseerde muizen - waarbij het immuunsysteem werd vervangen door componenten van het menselijke immuunsysteem - en zagen opnieuw niets.

Daarnaast hebben onderzoekers verschillende soorten geëxtraheerdmenselijke hartcellen van deze drievoudig gemanipuleerde stamcellen. Hartcellen afkomstig van stamcellen zijn in staat geweest om lang te leven en zelfs rudimentaire bloedvaten en hartspier te vormen. Misschien kunnen ze op een dag worden gebruikt om de mislukte harten te herstellen.

Stemt u in met het gebruik van CRISPR om een ​​persoon te behandelen? Vertel het ons in onze chat in Telegram.