Cultiver des organes humains chez les porcs. Qu'est-ce qui peut aller mal?

Pour les Grecs anciens, la chimère était une créature inquiétante.- en partie lion, en partie chèvre et en partie serpent. La première chimère créée par Juan Carlos Ispisua Belmonte en 1992 était nettement moins terrible: il s'agissait d'un membre fœtal d'une souris greffé sur une aile d'un embryon de poulet. À cette époque, Belmonte était un jeune scientifique travaillant dans un laboratoire à Heidelberg, en Allemagne. Il était fasciné par les secrets de l'expression des gènes - les signaux biologiques qui contrôlent le développement de l'animal - et par le potentiel pur des cellules embryonnaires.

Prenez n'importe quel vertébré: poulet, cochon, homme. À maturité, ils se révèlent être des organismes complètement différents, mais ils partent pratiquement de la même chose. Belmonte commença à se demander: si un pied de souris pouvait prendre racine sur une aile de poulet, quoi d'autre serait possible? Comment les scientifiques peuvent-ils changer les signaux qui déterminent ce qu'une créature deviendra?

Est-il possible d'en cultiver une autre d'une créature?

L’intérêt de Belmonte pour la flexibilité des embryons était, enun sens personnel. Enfant de parents pauvres et peu éduqués dans les zones rurales du sud de l'Espagne, il a été contraint de quitter l'école pendant plusieurs années pour subvenir aux besoins de sa famille alors qu'il travaillait dans une ferme. Et seulement à l'adolescence, il retourne en classe - et à partir de ce moment, il passe rapidement de la philosophie (Nietzsche et Schopenhauer étaient aimés) à la pharmacologie et à la génétique.

En 2012, Belmonte est devenu l’un des leadersbiologistes du monde entier, travaillant dans leur propre laboratoire à l’Institut Salk de La Jolie, en Californie, et un autre dans leur Espagne natale. Comme ses collègues du monde entier, il s'est demandé comment utiliser un nouvel outil puissant dans l'arsenal de cette discipline: la plate-forme d'édition de gènes CRISPR-Cas9. Après l’apparition des premiers travaux sérieux de CRISPR, Belmonte a rapidement trouvé un objectif. Aux États-Unis seulement, environ 100 000 personnes sont en attente d'une transplantation d'organe à tout moment, et environ 8 000 d'entre elles meurent chaque année en raison du manque de donneurs. Selon Belmonte, CRISPR et des chimères pourraient être la solution. Il espérait utiliser une nouvelle technique d'édition de gènes pour transformer les corps de bovins en incubateurs pour le cœur, les reins, le foie et les poumons.

La recherche de Belmonte a commencé par une recherche sur des souris. À l'aide de CRISPR, lui et son équipe ont retiré les gènes permettant aux animaux de faire pousser plusieurs organes, notamment les yeux, le cœur et le pancréas. Au lieu de laisser ces embryons de souris modifiés se développer par eux-mêmes, les scientifiques de Salk ont ​​introduit des cellules souches de rat dans le mélange. Ensuite, les cellules de rat ont remplacé les organes manquants et les animaux ont mené une vie normale de souris. En 2017, Belmonte et ses collègues ont opté pour des sujets plus vastes. Ils ont injecté 1 500 embryons de porcs normaux à des cellules souches humaines, puis les ont implantés dans des truies. Pendant environ 20 jours, certains d’entre eux se sont transformés en chimères de porcs humains. Ce fut un succès modeste. Les embryons étaient plus de porc que d'humain: il y avait 1 humain pour 100 000 cellules de porc. Mais l'expérience réussit: c'étaient les premiers embryons chimériques créés par la fusion de deux grandes espèces apparentées à distance.

Comme dans le cas des souris et des rats, Belmonteenvisage d'utiliser CRISPR pour dissiper le désir du porc de créer ses propres organes, puis de combler le fossé avec les cellules humaines. Mais la deuxième étape - obtenir que les cellules humaines s’enracinent chez les porcs à une vitesse supérieure - s’est avérée être extrêmement difficile. «L'efficacité des souris rats est très bonne. L'efficacité des porcs humains n'est pas particulièrement élevée. C'est le problème. " Aujourd'hui, le laboratoire Belmonte effectue un processus complexe d'essais et d'erreurs: des scientifiques testent les interactions entre diverses cellules animales et humaines, dans l'espoir d'appliquer ces informations aux chimères des porcs et des humains. Mais même ce processus fastidieux, selon les scientifiques, est très rapide par rapport aux normes des années précédentes. En utilisant des méthodes traditionnelles, ils auraient besoin de "centaines d'années". Mais grâce à CRISPR, nous pouvons très rapidement assembler de nombreux gènes et les modifier.

Si CRISPR a aidé Belmonte dans ses ambitions, ilégalement envoyé à l'un des domaines les plus épineux de la science éthique. Les peuples anciens considéraient les chimères comme un mauvais présage et les gens modernes les traitaient de la même façon, en particulier lorsque la frontière entre l'homme et les animaux est floue. Dans son discours de 2006, le président américain George W. Bush a qualifié la création de tels hybrides de "l'un des abus les plus flagrants de la recherche médicale". En 2015, Belmonte a appris qu'il sollicitait un prix Pioneer, l'une des subventions les plus prestigieuses et les plus généreuses des National Institutes of Health. Ensuite, il s'est avéré que le travail sur cette ligne était suspendu - à cause de son travail avec les chimères. La même année, les NIH ont suspendu le financement fédéral de toute recherche sur l'insertion de cellules souches humaines dans des embryons d'animaux, invoquant la nécessité de réfléchir aux questions éthiques. Un an plus tard, le moratoire devait être annulé, mais il n’ya pas encore de financement. Belmonte a finalement reçu le prix du pionnier, mais il a mené la plupart des expériences sur des porcs en Espagne à ses propres frais.

John de Vaux, directeur de la cellule etl’ingénierie tissulaire à l’Hôpital Universitaire de Montpellier en France, présente aisément les pires scénarios impliquant des chimères de porc. Par exemple, si trop de cellules humaines pénètrent dans le cerveau d'un porc, l'animal peut théoriquement développer de nouveaux types de conscience et d'intelligence. (En 2013, des scientifiques de Rochester, New York, ont injecté à des souris des cellules du cerveau humain - et les souris étaient plus intelligentes que leurs pairs). «Il serait terrible d'imaginer une forme de conscience humaine enfermée dans le corps d'un animal», dit de Vaux. Et si les scientifiques créaient par inadvertance un cochon capable de comprendre leurs propres souffrances, avec un sens d'injustice morale? Même si vous pouviez tuer un animal pour en extraire les organes, ce que de nombreux activistes de la protection des animaux n’accepteraient pas, il serait certainement monstrueux de tuer une créature dotée d’une intelligence humaine pour lui enlever son pancréas.

Belmonte propose une solution directe à ce problème: besoin de plus de CRISPR. Grâce à l'édition de gènes, les scientifiques seront en mesure d'empêcher la colonisation du cerveau du porc avec des cellules humaines. De telles interventions peuvent empêcher l’ADN humain de pénétrer dans la lignée germinale du porc - de sorte qu’il ne soit pas transmis aux futurs porcelets. C'est un autre scénario qui fait froncer les sourcils à la bioéthique. «Certaines technologies du laboratoire pourraient nous aider à éviter ces problèmes d’éthique», déclare Belmonte.

Les études sur les chimères ne sont que l’un des plus importantsles directives développées dans le laboratoire de Belmonte, âgé de 58 ans, à l’aide de CRISPR. Lui et son équipe mènent également de nombreuses expériences sur l'édition épigénétique - une variante de CRISPR qui module l'expression des gènes plutôt que de pirater la séquence d'ADN elle-même. Pour cette raison, les symptômes du diabète, de la maladie rénale et de la dystrophie musculaire chez la souris sont complètement traités. Nous pouvons dire que les scientifiques essaient de surmonter le vieillissement même.

«Il repousse les limites de ce que nous pouvonsPablo Juan Ross, professeur de zoologie à l’Université de Californie à Davis, expérimente avec des chimères sur des porcs et des moutons dans son propre laboratoire. Les deux scientifiques souhaitent démontrer la valeur de l'édition de gènes et de la création de chimères. Ross se base sur le fait que nous ne pouvons pas abandonner la technologie qui nous permettra de cultiver des organes chez les animaux, sans attendre qu'un autre adolescent meure dans un accident de voiture.

Mais Belmonte n’est pas pressé, malgré le sienimpatience Il décida de détruire les premiers porcs chimériques fœtaux au cours du premier trimestre, sans attendre qu'ils deviennent plus complexes sur le plan éthique - malgré le fait qu'en Espagne, où ils avaient été élevés, les règles auraient permis à Belmonte de tuer des animaux à tout moment. Et il fait attention à l'édition de gènes chez l'homme. «Nous devons en apprendre beaucoup plus avant d'utiliser CRISPR en public», a-t-il déclaré. "Je n'oserais pas le sortir du laboratoire."

Le progrès ne devrait pas être uniquement scientifique. Il devrait également y avoir un débat approfondi sur l'édition des gènes - et non seulement les scientifiques, mais aussi les médecins, le public et le gouvernement devraient avoir voix au chapitre. De Vaux est d'accord: «Einstein a mené des recherches fondamentales dans le domaine de la physique. Mais au niveau des pays, il a été décidé d'appliquer ces résultats au bombardement d'Hiroshima - et non au niveau des scientifiques. "

Belmonte est catégorique: aujourd'hui, les scientifiquessont sur le point de guérir les maladies, d'inverser le vieillissement et de sauver des vies avec des organes développés. Cela peut changer notre propre évolution, notre propre apparence.

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